颜曦婧?杨扬
摘
要
随着高效抗逆转录病毒治疗（HAART）时代的到来，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）已经从不可治愈的绝症逐渐演变为可控型慢性疾病。由于AIDS患者生命周期的延长，慢性肾衰竭和（或）慢性肝衰竭已经成为其主要的死亡原因，而慢性肝衰竭的AIDS患者往往伴有丙型肝炎病毒（HCV）感染。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染曾被认为是肝移植的禁忌证，随着医学界认知的不断深入和手术管理经验的提高，HIV阳性肝移植受者的数量日渐上升，并且取得了较好的远期生存率。但是HIV合并HCV阳性受者肝移植术后3、5、10年生存率仍然很低。为此，本文主要总结了近年来HIV阳性患者肝移植手术的开展情况、HIV合并HCV阳性患者的疾病进程及术后丙型病毒性肝炎复发的治疗措施。
年，联合国获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS）规划署和世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）联合提交的报告估计，年在世界各地约有万人感染人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）或出现典型的AIDS症状，万人为新诊断的HIV携带者，万HIV阳性患者于年死亡。AIDS已成为严重的全球性公共卫生问题[1]。
自年抗逆转录病毒药物的问世至高效抗逆转录病毒疗法（highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART）的开发，以及HIV阳性患者护理和治疗方案的改善（包括HARRT联合整合酶抑制剂等治疗方案），AIDS已逐渐发展为慢性可控型疾病，HIV阳性患者的预期寿命不断增加[2-3]。由于持续的HIV损伤、机体免疫力下降引起的合并感染以及HAART导致的肝、肾损伤，HIV阳性患者的死亡原因构成已经发生了重大改变，从原来的机会性感染或继发性肿瘤逐渐转变为慢性肾衰竭和慢性肝衰竭[3-5]。对于患有终末期肝病的HIV阳性患者来说，肝移植无疑是最适合的治疗手段。
HIV和丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）的主要传播途径之一均为血液传播，导致HCV在HIV阳性患者中迅速传播。有数据报道，约1/3的HIV阳性患者合并HCV阳性，在进展为肝硬化的HIV阳性患者中HCV阳性率高达70%[6]。HIV阳性患者中，由于终末期肝病的死亡人数仅次于HIV相关并发症，高达18%，其中66%为HCV阳性，17%为乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）阳性，3%为抗逆转录病毒药物直接相关性肝损伤[7]。HIV合并HCV阳性患者肝移植的预后不理想，术后病死率和移植物丢失的发生率均高于单纯HCV阳性患者[8]。因此对于HIV合并HCV阳性患者的肝移植手术治疗，需要进行更深入、更大规模的调查研究。
1HIV阳性患者肝移植手术的开展情况
HIV阳性曾一度被视为移植的禁忌证，主要由于HIV阳性患者免疫系统功能低下，机体不能承受移植术后的免疫抑制治疗，导致移植物失功的发生率和短期病死率升高，最终浪费了来源紧张的供器官。医护人员的职业暴露风险以及缺乏对HIV阳性患者的治疗和管理经验等，导致HIV阳性患者的移植手术一直缓步不前。随着HIV阳性患者死亡原因逐渐转变为慢性肝衰竭和肾衰竭，医学界逐渐重视其终末期肝病和肾病的治疗。在美国和欧洲，许多移植中心已不再将HIV阳性作为移植的禁忌证[9-10]。
Baccarani等[11]总结了目前国际上比较认可的HIV阳性患者肝移植的适应证及手术时机，表明肝移植在HIV阳性患者中已经有了较为广泛的开展。文中特别指出，由于HIV合并HCV阳性患者常伴有较严重的肝脏失代偿，在接受肝移植手术前病死率较高，实际上只有小部分患者可以考虑接受肝移植。研究强调早期诊断和多学科综合治疗的重要性，以提高合并终末期肝病的HIV阳性患者成为肝移植候选受者的概率[12]。
年的一项研究收集了美国家移植中心的数据，总结了HIV阳性供者供给HIV阳性受者（HIVD+/R+）移植手术的规划情况[13]。调查结果显示，50个移植中心制定了详细的HIVD+/R+方案（肾移植48例，肝移植34例，胰腺移植8例，心脏移植2例，肺移植1例）。大多数中心支持HIVD+/R+移植手术，并且策划了HIVD+/R+移植方案的中心对于HIVD+/R+和HIV阴性供者供给HIV阳性受者（HIVD-/R+）移植手术的具体步骤和手术注意事项等均较了解。没有策划HIVD+/R+方案的移植中心认为HIV阳性受者很有可能不接受HIV阳性供者器官。大多数中心支持HIV阳性活体器官捐献。然而，在具体实施HIV器官政策公平性方案（HIVOrganPolicyEquity，HOPE）上，各移植中心之间存在差异[13]。
一项年的回顾性队列分析收集了年至年来自器官资源共享网络（UnitedNetworkforOrganSharing，UNOS）、器官获取和移植联合网络（OrganProcurementandTransplantationNetwork，OPTN）以及欧洲肝移植注册系统（EuropeanLiverTransplantRegistry，ELTR）中肝移植受者的临床资料，旨在阐明HIV阳性肝移植受者生存相关的趋势和特征[14]。在例肝移植受者中，例为HIV阳性。HIV阳性和HIV阴性肝移植受者的移植物3年（年至年）累积存活率分别为64.4%和77.3%，两组受者在年至年的移植物累积存活率均有改善，且HIV阳性患者改善幅度更大，可能得益于抗HIV药物与免疫抑制剂的合理应用及手术技术的进步。在HIV阳性患者中，终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）评分高、体质量指数21kg/m2以及合并HCV感染与移植物丢失相关。
上述研究表明，对于合并终末期肝病的HIV阳性患者，肝移植手术是最佳的治疗方法。在美国和欧洲，HIV阳性不再是肝移植的禁忌证，如果患者符合适应证和伦理要求，应及时进行肝移植手术治疗。随着医疗水平的进步，HIV阳性肝移植受者的生存率逐步改善。但是对于HIV合并HCV阳性的患者，肝移植术后并发症更为复杂和难以控制，且HIV阳性患者终末期肝病的最主要原因是合并HCV阳性，肝移植手术时机的选择和术后药物综合治疗是关键所在。
2HIV合并HCV阳性患者的疾病进程2.1HIV合并HCV阳性患者的可能发病机制
研究证实，HIV阳性患者肝衰竭多由HBV和（或）HCV感染引起[15-16]。HIV合并HBV或HCV阳性患者终末期肝病的发生率分别为23%~33%或9%[17-18]，此类患者肝硬化进展迅速，中位生存期仅为13个月[19]，且死亡原因大多为终末期肝病[10]。
近年来的研究表明HIV很可能直接作用于肝细胞，而HIV合并HCV阳性会加速肝损伤和纤维化进程。与单纯HCV阳性患者比较，HIV合并HCV阳性患者的肝脏失代偿进程更快，从失代偿开始至死亡的时间明显缩短[20-22]。其机制可能包括：（1）HIV阳性患者对HCV感染的适应性免疫反应减弱，CD8+T细胞和CD4+T细胞数量及活性下降导致内源性干扰素（interferon，IFN）-γ减少，最终可能造成HCV持续损伤肝细胞[23]。（2）持续的肝损伤会激活肝星状细胞并产生Ⅰ型胶原，而肝星状细胞的活化与增殖被认为是肝纤维化的中心环节[24]，肝星状细胞持续激活可促进炎症反应的发生和促肝纤维化因子的生成[25]。（3）HIV感染后，CD4+T细胞的减少速度远快于CD8+T细胞，CD8+T细胞比CD4+T细胞更容易导致纤维化[26]，所以这种失调会加速肝损伤[27]。（4）根据表达转录因子及分泌细胞因子的差异可将CD4+T细胞分为多个亚群，包括辅助性T细胞（helperTcell，Th）1、Th2、Th17、Th22、调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）等，各亚群主要通过分泌细胞因子发挥作用。其中Th1在白细胞介素（interleukin，IL）-12作用下分泌IFN-γ、IL-10等细胞因子，通过调节基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）与金属蛋白酶组织抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）的平衡来发挥抗肝纤维化的作用[28]，而HIV阳性患者CD4+T细胞的水平较低，导致肝细胞抗纤维化的能力下降。（5）HCV感染与胰岛素抵抗相关[29]，而胰岛素抵抗是肝纤维化进展的重要预测因素[30]。（6）几乎所有HIV阳性患者均服用HAART药物，混合药物中的脱氧核苷类物质会导致肝脂肪变性，进而加剧纤维化[31]。
近年来，一些研究结果表明HIV可以通过直接或间接的方式作用于肝细胞，在丙型病毒性肝炎（丙肝）发展过程中起着重要作用[32]。HIV利用其外包膜蛋白gp与肝细胞、枯否细胞和星状细胞表面的CC趋化因子受体（CCchemokinereceptor，CCR）5和CXC趋化因子受体（CXCchemokinereceptor，CXCR）4结合，启动下游的一系列信号通路[33-34]，从而进入肝细胞及其他细胞加速肝脏炎症反应。HIV还可以通过多种通路诱导肝细胞凋亡[35]。Munshi等[36]发现，单独的HCV包膜蛋白E2或HIV包膜糖蛋白gp不能诱发肝细胞凋亡，当两者共同存在时，可发挥协同作用，触发下游反应，包括上调Fas配体的表达水平以及促进抗凋亡分子蛋白激酶（proteinkinase，Akt）的去磷酸化，引起肝细胞发生凋亡反应；而阻断CXCR4可抑制凋亡。与单纯HCV阳性患者相比，HIV合并HCV阳性患者肝细胞表达Fas受体的水平更高，不可逆性肝细胞凋亡更严重，而HIV阳性患者的CD4+T细胞绝对值与肝细胞Fas的表达增加及凋亡密切相关[37]。CD4+T细胞绝对值减少，导致抗HCV的免疫应答能力减弱，而HCV活跃复制可促进肝细胞的凋亡。HIV还可以通过gp直接激活肝星状细胞，导致单核细胞趋化蛋白（monocytechemoattractantprotein，MCP）-1的表达增加，MCP-1是重要的炎症因子前体，还可促进Ⅰ型胶原产生[38]。微生物易位是AIDS临床表现和疾病进展的重要决定因素[39]。HIV阳性患者肠道上皮细胞屏障被破坏，导致肠管内微生物及其产物通过扩大的上皮间隙易位进入门静脉和全身循环[40]。肠道微生物易位导致肝损伤的机制为肝内细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平升高，从而引起严重的炎症反应。IL28B基因（编码IFN-λ3）周围的单核苷酸多态性与HCV感染的治疗效果密切相关。HIV合并HCV（基因型1型和4型）阳性患者具有rs多态性，尤其是CC基因型的患者，持续病毒学应答（sustainedvirologicalresponse，SVR）的发生率较高[41-42]。
2.2HIV合并HCV阳性患者肝移植术后的生存情况
单纯HIV阳性受者与HIV阴性受者肝移植术后5、10年生存率的差异无统计学意义；而HIV合并HCV阳性受者的生存率明显低于单纯HCV阳性受者，可能由于HIV合并HCV阳性受者术后丙肝复发率高，导致移植物失功和受者死亡[43-44]。美国、法国和西班牙的队列研究结果显示，HIV合并HCV阳性肝移植受者的5年生存率仅为50%~55%[45-47]。因此，医学界对于这类患者是否应该进行肝移植一直存在争议。有研究表明，导致不良结果的原因可能有以下几个方面：（1）供者年龄偏大或HIV阳性；（2）肝肾联合移植；（3）受者体质量指数过低；（4）手术经验不足。然而，影响移植术后长期生存的最重要因素是能否及时控制丙肝复发。丙肝复发受者经过有效药物控制之后，生存率可达80%[48]。
为了更好地评估HIV阳性肝移植受者术后长期生存情况，一项大范围、持续10年以上的回顾性队列研究随访了美国可查范围内所有接受肝移植的HIV阳性受者，比较了单纯HIV阳性受者和合并其他感染（HBV、HCV等）受者长期生存率和移植物存活率的差异；同时收集了在移植受者科学注册系统（ScientificRegistryofTransplantRecipients，SRTR）中登记的所有HIV阳性受者的资料，与同期匹配的接受肝移植的HIV阴性受者进行对比[49-50]。年至年间，分别有首次接受肝移植的例HIV阳性和例HIV阴性受者。研究结果提示，HIV阳性肝移植受者术后的长期生存率及移植物存活率都有很大的改善，且10年间，HIV阳性受者的生存率和移植物存活率与HIV阴性受者相当。但HIV合并HCV阳性受者术后长期生存率和移植物存活率均不理想。因此，对于HIV合并HCV阳性肝移植受者术后长期生存情况，还需进一步研究。
3HIV合并HCV阳性患者肝移植术后丙肝复发的治疗措施3.1传统药物方案治疗肝移植术后丙肝复发
HIV合并HCV阳性患者肝移植术后的主要死因为丙肝复发[17-19]。肝移植术前未接受抗HCV治疗或治疗失败的HCV阳性患者，在术后可能出现丙肝快速复发并引起严重的移植后并发症[51]。此外，肝移植术后丙肝复发（或再感染）可导致肝病快速进展，出现肝纤维化、移植肝功能紊乱、纤维性胆汁淤积性肝炎等[52]。
肝移植术后传统抗丙肝复发的治疗药物是聚乙二醇干扰素（polyethyleneglycolIFN，PegIFN）联合利巴韦林。有研究表明，HCV基因型1型患者的SVR为20%~30%，基因型3型患者的SVR为40%~50%[53]。年，法国的一项队列研究结果显示，59例HIV合并HCV阳性患者接受肝移植手术治疗，术后平均随访3年，36例受者发生丙肝复发，随后接受抗HCV治疗（PegIFN联合利巴韦林，平均持续7.5个月），6例（16.7%）受者获得SVR，24例（66.7%）受者无应答[54]。这些结果之后被美国和西班牙的研究证实，HCV基因型1型受者SVR仅为10%，基因型2型和3型受者SVR为59%，基因型4型受者SVR仅为7%[55-56]。因此，大多数受者对PegIFN和利巴韦林的耐受性较差，治疗肝移植术后丙肝复发的效果不理想。
3.2直接抗病毒药物治疗肝移植术后丙肝复发
对于移植等待名单上的HCV阳性患者和肝移植术后HCV阳性患者，临床应用无IFN的直接抗病毒药物（directantiviralagent，DAA）疗法较多，其耐受性较好，可成功控制丙肝复发[20]。
Pellicelli等[57]应用达卡他韦联合索非布韦联合或不联合利巴韦林的方案治疗肝移植术后进展性复发性丙肝，结果提示9例受者均出现治疗反应，4例出现SVR。研究表明，达卡他韦联合索非布韦与钙调磷酸酶抑制剂或HAART方案中多种药物的相互作用较小[58]。因此，这些药物适合HIV合并HCV阳性患者。由于肝移植术后受者需要长时间使用免疫抑制剂，因此易出现丙肝复发，加速肝纤维化进展，甚至出现移植肝衰竭或快速肝硬化[59]。对于肝移植术后丙肝复发，应当早期考虑使用DAA治疗（通常在肝移植术后3个月且患者病情稳定），对于存在快速进展肝病（纤维化或移植肝衰竭）的受者则应当立即使用DAA治疗[60]。最新的欧洲肝脏研究学会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）指南推荐索非布韦+雷迪帕韦（用于HCV基因型1、4、5、6型）或索非布韦+维帕他韦（用于所有基因型），其他关于DAA方案疗效及安全性的临床研究也有一些新进展[61-63]。在HIV合并HCV阳性时，特别是在肝纤维化晚期前，以DAA为基础的抗病毒治疗方案可明显延缓患者的肝纤维化进程，其SVR与HCV阳性患者的差异无统计学意义[64-66]。就目前研究数据来看，HIV合并HCV阳性对治疗的SVR无明显影响，但缺少远期预后的研究数据，是否将这类患者继续作为特殊人群来治疗有待商榷[67]。
DAA方案的应用与不断完善，提升了HCV阳性患者的治疗效果。目前针对HIV合并HCV阳性肝移植受者术后丙肝复发的治疗尚在进一步研究中，但多项研究数据均提示DAA方案治疗移植术后丙肝复发的疗效较早期含IFN的治疗方案要好，是目前的主流治疗方案。
4小结
目前，许多国家均开展了HIV阳性患者的肝移植手术，结果发现单纯HIV阳性患者肝移植手术效果非常可观。HIV合并HCV阳性患者的病情、手术适应证及术后治疗等情况相对复杂，国际上尚无通用指南，仍在持续探索中。HIV合并HCV阳性患者肝移植术后最常见及难控制的并发症为丙肝复发，目前DAA药物的疗效较好，并且可以根据病情制定不同的治疗方案，但这也为治疗带来了很多不确定性。总之，肝移植是治疗HIV合并HCV阳性终末期肝病患者的最佳手段，但由于临床实践的时间较短，仍然有许多问题亟待解决。
作者单位
医院肝脏外科暨肝移植中心
颜曦婧,杨扬.肝移植治疗HIV合并HCV阳性患者的研究进展[J].器官移植,,11(6):-.
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