年的开端，神州大地就被新型冠状病毒所肆虐，截止到目前共导致超过七万人感染，病亡人数超过两千多名，给国民健康和经济建设带来极大的挑战。这场疫情来得太突然，影响程度之深或许在新中国的历史上也是屈指可数。
然而在人类历史上，这仅仅又是与病菌对抗进程的一个缩影。仅年-年这年时间里，天花从欧洲掠夺了近2亿人的生命，超过了一二两次世界大战里丧生人数的总和。脊髓灰质炎、白喉、麻疹和新生儿破伤风等传染疾病虽然正在逐渐离我们远去，但是一度也对人类生存产生了极大的威胁。百年疫苗的开发之路
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人们一直寻求摆脱各种传染疾病的方法，直到大规模人群的常规疫苗接种推广开来，以上的疾病才陆续控制，截止到目前开发的疫苗药物已经接近百种。因此，此时口罩产能的不断恢复或许只能些许缓解人们恐慌情绪，而疫苗的成功开发，或许才是让人们走出家门恢复正常生活的良药。根据卫建委最新的消息，新型冠状病毒的疫苗最快将在四月份展开临床，而WHO则在日内瓦的会议上表示新型冠状病毒的疫苗有望在18个月内准备就绪。虽然人类科学在百年之间得到快速的发展，然而面对疫情的突然爆发，如何在最短的时间内开发出有效的疫苗仍然充满挑战，回顾百年疫苗开发之路，或许有助于应对当前或者下一次的疫情。疫苗的初期探索之路十五世纪初天花欧洲爆发，随后的年间从欧洲掠夺了近2亿人的生命。平民百姓，达官贵族，无一幸免。而在美洲，天花也成为了同哥伦布的伟大航行一道伴生的阴影，15世纪初西班牙征服者抵达中美洲后的几十年里，超过90%的当地土著死于欧洲人携带的天花。
天花是一种烈性传染病，一旦与患者接触，几乎都被传染，且死亡率极高，但两种人对天花有抵抗力：一是从天花中康复的人，二是护理过天花病人的人。人们在这种现象的启发下，意识到用人痘接种预防天花的可行性。
年5月14日，英国乡村医生爱德华·詹纳从一名正患牛痘的挤奶女工萨拉莱默身上的脓疤里取少量脓液，随后注射至一个八岁男孩詹姆斯费普臂内。六周后，男孩的牛痘反应消退。2个月后，再接种天花患者来源的痘液，费普仅局部手臂出现疤疹，未引起全身天花。根据此案例，詹纳于年出版其专著《探究》，将此技术为疫苗接种(vaccination)，这也是疫苗的来源。
詹纳为男孩接种天花痘液
在詹纳的年代，人们全然不知天花是由病毒感染所致，亦不知接种牛痘使机体获得针对天花免疫力的机制。但他在实践中观察，经实验证实了种牛痘预防天花的方法，既安全又有效，是划时代的发明。此后3年的时间里，仅在英国，就有超过10万人接种了这一疫苗。年，西班牙国王卡洛斯更是直接组织了一支“人肉疫苗”接种船队，靠着让船舱里事先准备好的20名孤儿一个接一个感染脓疱的方式，他们几乎为整片亚洲和拉美的殖民地人民提供了免疫手段。
而随着疫苗技术的不断普及，人们逐渐开始控制天花这一天敌。年，天花病毒所控制的区域，仅剩下几个医疗力量相对薄弱的热带国家。年，埃塞俄比亚记录了人类历史上的最后一例天花，整个世界彻底告别了这种疾病，这一肆虐人世千年的病毒最后的有生力量，被一分为二，分别储存在位于苏联西伯利亚和美国亚特兰大的两座实验室内，供科学家继续他们的研究。疫苗技术的真正开端进入19世纪，随着生物技术的初步发展，疫苗研制的理论依据和技术水平得到较大的突破，这一阶段疫苗革命中诞生了包括脊髓灰质炎、白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种疫苗的成功研制，奠定了早期疫苗开发的经典技术的基础。
灭活或减毒疫苗是疫苗技术经典技术的真正开端，被称为“疫苗之父”的法国科学家路易·巴斯德(LouisPasteur)选用免疫原性强的病原微生物经培养，用物理或化学方法将其灭活后，再经纯化制成疫苗。活疫苗保留了强毒株良好的免疫原性，另一方面也降低了毒性从而扩展了其应用。随后减毒活疫苗思路得以快速发展，从自然界筛选出毒力高度减弱或基本无毒的活的微生物制成疫苗，或采用人工定向变异的方法进行毒株改造，以此给人接种而达到预防传染病的目的。
“疫苗之父”--路易斯·巴斯德
巴斯德先是将炭疽杆菌在42~43℃的环境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。年，巴斯德在空气中39℃的条件下连续培养霍乱弧菌，制成减毒活疫苗。基于此思路开发的灭活疫苗，以先后应用与年在日本霍乱流行区、孟加拉国、菲律宾和印度，结论显示具有很好的短期保护作用。由于狂犬病毒不能像细菌那样分离培养，但已确证引起狂犬病的病毒在存于患病动物的脊髓或脑组织中。因此，巴斯德选择兔脑传代，以获得减毒株，然后再制成活疫苗。
年，卡麦特和古林将一株牛型结核杆菌在含有胆汁的培养基上连续培养13年代，在年获得减毒的卡介苗(BCG)。最初卡介苗为口服，20世纪20年代末改为皮内注射，卡介苗在新生儿抵御粟粒性肺结核和结核性脑膜炎方面具有很好的效果。自年至今，卡介苗仍在全世界广泛地被用于儿童计划免疫接种，已有40多亿人接种过卡介苗。同时基于卡介苗对于免疫系统的调节作用，也应用膀胱癌等其他疾病的治疗。
卡介苗
基于灭活或减毒疫苗技术的应用，随后也陆续开发出白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种疫苗，并开发出多个组个的联用疫苗，在今天仍然持续应用在人们生活中。
分子生物学及重组DNA技术助力疫苗开发此后，伴随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，疫苗研制的理论依据和技术水平不断完善和提高，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，而另一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。
通过化学分解或有控制性的蛋白质水解方法使天然蛋白质分离，提取细菌、病毒的特殊蛋白质结构，筛选出具有免疫活性的片段制成的疫苗，开发出亚单位疫苗。亚单位疫苗仅有几种主要表面蛋白质，因而能消除许多无关抗原诱发的抗体，从而减少疫苗的副反应和疫苗引起的相关疾病。
基因工程疫苗的发展得益于DNA重组生物技术的诞生，把病原体外壳蛋白质中能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得的疫苗。在基因工程疫苗中，最为成功的是重组乙型肝炎病毒表面抗原疫苗。
年，美国科学家BaruchBlumberg发现了乙型肝炎病毒。年，他研发出血源性乙肝疫苗，并把专利转让给默克公司，默克公司随后开发出重组乙型肝炎病毒表面抗原疫苗。而此刻的中国，科学家们仍然为自主开发乙肝疫苗的研发和应用，做出无畏的牺牲和不懈的努力。
上世纪70年代，文革刚刚结束，原北京医学院的陶其敏教授，即开始从事乙肝疫苗研究。但当时科研条件有限，只能简单地通过超速离心纯化乙肝患者血液中的乙肝表面抗原。为加快研究进程，陶教授甚至不顾自身安危接种了自己所研发的中国第一支血源性乙肝疫苗。血源性乙肝疫苗虽然一定程度得到应用，但由于来源于患者血液，产量非常有限，且仍然可能存在有其它病原体的风险。
年，在北京生物制品研究所赵铠研究员的推动下，美国默克公司以万美元的价格，将当时最先进的基因工程重组乙肝疫苗生产工艺转让给中国，特别的是默克公司不收取任何专利费或利润，无偿的进行相关设备及技术转移，帮助国内工厂进行生产。当时的美国，个体接种乙肝疫苗的费用为美元左右，很显然为了帮助中国控制乙肝传播，默克公司放弃了中国市场非常可观的盈利。
重组乙型肝炎病毒表面抗原蛋白疫苗
众所周知，中国是乙型肝炎的传染大国，仅根据年全国流行病学调查的显示，国内有1.2亿的慢乙肝感染者。年，北京和深圳两地工厂开始生产重组乙肝疫苗，年总产量为0万剂，中国儿童乙肝疫苗的接种开始走向普及，可以说直到今天的中国的乙肝传染控制仍然需要感谢默克公司的善举。
随后，核酸疫苗的技术也得到了一定的发展，核酸疫苗又称基因疫苗或DNA疫苗，由于核酸疫苗在作肌肉注射时不需要载体和佐剂，因而又称为裸核酸疫苗。这种疫苗通过肌肉注射，能在肌细胞中获得较持久的抗原表达，该抗原能诱导抗体产生、T细胞增殖和细胞因子释放，尤其是能诱导细胞毒性T细胞(CTL)的杀伤作用。由于核酸疫苗本身具有很多传统疫苗所不具备的优点，因而将被广泛用于人类或动物传染性疾病、肿瘤、自身免疫病、超敏反应和免疫缺陷等疾病的免疫预防及治疗。
下一代疫苗技术的发展进入新世纪以来，一方面随着结构生物学的快速发展，另一方面随着对于免疫系统发育的进一步认识，对于如HIV和流感病毒等多变性的病毒，开发出广谱中和抗体（broadlyneutralizingantibodies，bnAbs）、病毒样颗粒疫苗（Viruslikeprotein，VLP）及mRNA疫苗等，并将疫苗扩展到癌症治疗等其他领域。
结构解析是现代疫苗开发的基础
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HIV病毒基于其高度多变性，疫苗研发一直没有取得突破，是目前传染性疾病中疫苗研发的热点。直到年以后，随着单B细胞的快速发展（抗“疫”技术前沿
病毒中和抗体筛选利器：单B细胞技术），从20%左右的患者体内提取到了对于HIV具有广泛作用的抗体，称为广谱中和抗体（broadlyneutralizingantibodies，bnAbs），对于病毒具有特定的中和作用。这些抗体基于其针对HIV病毒结构区域，可以分为五类，包括VRC01、PGDM和10E8v4等10多种不同的广谱中和抗体，多个研发机构从多个路径对于HIV的预防和治疗药物进行研发。
在研的相关HIV广谱中和抗体
(ZhangZetalIntJMolSci)
年，赛诺菲联合美国NIH进行的一项研究中，优化改造了多个现有的广谱中和抗体，测试了几十种多特异性抗体抗体组合对于病毒的中和作用。随后基于筛选结果，他们使用赛诺菲独有的CODV技术，将VRC01、PGDM和10E8v4三种抗体组合成为三特异抗体。在以猴子和两种SHIV菌株为模型中，一种SHIV毒株对VRC01和这种三特异性抗体的中和作用敏感，但是抵抗PGDM的中和作用。另一种SHIV毒株对PGDM和这种三特异性抗体的中和作用敏感，但抵抗VRC01的中和作用，充分说明了三特异广谱中和抗体的广谱作用。
首个进入临床的三特异HIV广谱中和抗体
(Xuetal.,Science,85–90())
在猴子中进行药效实验显示，分成3组分别接种VRC01、PGDM和三特异抗体。结果显示，有5只接种PGDM抗体的猴子、6只接种VRC01抗体的猴子最终还是被SHIV感染了。但是接种三特异抗体的猴子都没有被艾滋病病毒感染。这表明VRC01、PGDM和10E8v4组成的三特异性广谱中和抗体能够有效预防艾滋病病毒。目前，赛诺菲将此三特异性抗体命名为项目名SAR，于年10月启动临床试验，成为首个进入临床的多特异性HIV广谱中和抗体药物，期待后续更多积极数据释放。
可以说，从天花到HIV病毒，现代疫苗的挑战一方面病毒的多样性，另一方面则仍然是疫苗的开发速度。再到此次新型冠状病毒爆发以来，对于现代生物技术也是一次全面检阅，相关研究研发迅速，对于病毒的鉴定和结构了解起到重要的作用，各类疫苗研发技术全力出击。
年2月10日，全球mRNA的领先者Moderna公司宣布新冠病毒mRNA疫苗mRNA-已完成候选疫苗的临床批次生产。从1月13日确定mRNA疫苗的序列，到2月7日完成临床样品的生产，仅用了25天时间。mRNA-编码新冠病毒的Spike(S)protein，目前正处于分析测试阶段，放行后即将用于美国即将开展的一期临床。
国内的三叶草生物候选疫苗则为传统的蛋白疫苗形式，核心在于通过其独特三聚体技术，获得更接近于天然构象的蛋白结构。
近日，几乎在同一时间，赛诺菲和强生公司分别宣布将和美国HHS联手，研发冠状病毒疫苗的研发。赛诺菲全球疫苗事业部赛诺菲巴斯德宣布，将利用先前开发SARS疫苗的经验，与美国生物医学高级研究与开发局合作，利用先进的基因重组技术平台加速开发新冠病毒疫苗。赛诺菲将利用重组后的DNA平台来生产疫苗。赛诺菲在年12月与巴达签署了一项协议，在美国建立最先进的设施，以便在发生大流行时持续生产辅助性重组流感疫苗，此次合作基于同一平台。
值得注意的是，将于年5月3日在波士顿举行的华人抗体协会第四届年会中，我们将特别邀请到赛诺菲的首席科学官GaryJ.Nabel博士作为Keynotespeaker,带来“TacklingAIDSandCancerwithNovelAntibodyTherapeutics”的演讲，分享三特异性抗体在艾滋病及癌症中的应用进展，解析全球首个进入临床的三特异性HIV广谱中和抗体的研发之路。
同时Gary博士作为资深的病毒学家，在NIH的期间也开发过多个疫苗，协会也正在与其沟通，请其介绍新冠病毒SARS-CoV-2疫苗开发的前景，更多进展请持续
