通信作者：曾勇
本文来源?《中华消化外科杂志》年4月第18卷第4期-页作者单位医院肝脏外科及肝移植中心，成都
摘要外科技术的进步，提高了肝癌手术的精准性、安全性。但首次诊断为不可切除的肝癌患者比例仍然庞大，肝癌术后复发也较为多见，因此，延长中晚期肝癌患者生存时间成为一项日益严峻的挑战。笔者单位以提高肝癌患者5年生存率为目标，针对肝癌自然病程的特征，对可切除肝癌患者强调加速康复，提高外科疗效；对不可切除肝癌患者强调多学科协作、延长生存时间。通过反复实践，笔者单位制订了《肝切除手术加速康复·院内指南》，在缩短平均住院时间的同时加强学科间的协作。近年肝癌放疗、靶向治疗、免疫治疗均有新的突破，中晚期肝癌患者也可通过多学科协作治疗争取最佳的生存获益。笔者总结其团队肝脏外科加速康复的实践经验，回顾近年肝癌多学科协作、综合治疗进展，对肝癌的全程管理进行交流探讨。
关键词肝肿瘤；肝癌；加速康复；多学科协作；治疗
黄曲霉毒素和病毒性肝炎是导致我国肝癌高发的两大危险因素，随着前者逐步得到控制，病毒性肝炎诱发肝硬化、肝癌的问题更加突显。国内主流调查报告显示：我国70%～80%的肝癌患者合并病毒性肝炎感染，并以HBV感染为主[1]。年，我国将HBV疫苗纳入国家计划免疫管理，现18岁以下人群的HBV感染率已经1%，与年HBsAg阳性率9.75%比较，目前乙型病毒性肝炎的防控已取得显著进步[2]。年一项研究结果表明：—年全世界每年肝癌的新发病例数量增加了75%，其中中国仍是肝癌高发病率国家之一[3]。尽管26年来肝癌年龄标准化发病率降低幅度20%，年龄标准化病死率更是降低33%，但按绝对数量计算，我国每年肝癌新发患者约37.5万人，死亡患者约39.6万人，分别较年增长41.8%和33.8%。
1肝癌的发病及治疗现状
我国每年新诊断的肝癌约占全世界的55%，且约80%的肝癌患者首次诊断时病程已进入晚期[4]。肝癌在我国肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，居第2位。根据美国癌症联合会(AJCC)的肿瘤分期，肝癌Ⅰ期和(或)Ⅱ期患者手术后5年生存率可达25%～50%，而Ⅲ期和(或)Ⅳ期患者3年生存率却10%[5]。随着医学的发展，肝癌晚期患者是否进行治疗对其预后有显著影响：巴塞罗那临床肝癌(Barcelonacliniclivercancer，BCLC)分期C期肝癌患者手术切除后中位生存时间为2~3年；不可手术切除的患者TACE治疗后中位生存时间为1～2年；具有相同亚分期而未治疗的患者，中位生存时间约为0.6年[6]。近年来，国内肝癌相关学科已得到长足发展，但也需要客观认识到因资源、人才及医师继续教育程度不平衡，不同层级医疗机构之间肝癌治疗水平存在差异，也存在治疗不规范的问题。
笔者单位以提高肝癌5年生存率为核心目标，除了“早预防、早诊断、早治疗”外，更强调疾病全程管理，努力推动医疗流程优化以提高疾病诊断与治疗效率，加强多学科协作以提高疾病诊断与治疗质量。对可切除肝癌，加速康复外科(enhancedreco-veryaftersurgery，ERAS)理念已深入人心。笔者单位肝脏外科以“统一标准、多科协作、及时更新”的思路制订了加速康复临床方案；年在未增加床位的情况下，肝脏手术量较年增长台(增长8.9%)，年月均肝脏手术台，肝癌患者平均住院时间为7.4d(年同期9.3d)，平均术前等待时间为2.7d(年同期3.4d)，平均住院费用、并发症发生率平缓下降，住院患者满意度持续上升。对不可切除肝癌，笔者单位近年开设了肿瘤患者就医绿色通道、肝癌多学科联合门诊、肝癌伴门静脉癌栓等进展期肿瘤的多学科联合门诊。
2可切除肝癌应推动ERAS以提高外科疗效
ERAS是一种多模式的围术期综合诊断与治疗路径[7]。其与传统外科治疗比较有3方面的优势：(1)术前对合并症进行评估和控制，同时围术期治疗、维持患者重要器官功能，减少因内科合并症导致住院时间延长。(2)根据循证医学证据进行术前、术中、术后干预：术前戒烟、戒酒，控制机械性肠道准备，减少鼻胃管安置时间，倡导精准外科操作以减少术后并发症等，提高围术期外科诊断与治疗质量。(3)了解和处理影响患者的社会、心理因素，如麻醉后再建立外周深静脉通道、使用非甾体类抗炎药物减少术后患者应激反应、加强术后镇痛促进患者早期活动，以及强调患者家庭参与和患者教育。已有研究结果表明：肝脏外科领域实践ERAS缩短了平均住院时间、未增加并发症发生率或围术期死亡率、同时减少了住院医疗费用[8-9]。尤其是从循证医学的角度提出并践行的缩短禁食时间、减少机械性肠道准备、缩短鼻胃管留置时间等理念改变了肝脏外科医师的传统认知，提高了患者舒适度[10]。
目前ERAS发展如火如荼，其学科亚专业已经进行细化突破：如快通道麻醉、外科微创理念、多模式镇痛技术和ERAS护理等。但除了上述领域，近年肝脏外科领域的ERAS无论是应用广度还是深度已经没有更大的创新，已经进入了厚积薄发的阶段。笔者单位近年在大力推进临床标准化建设，提倡确定“可操作、可评估、可推广”的临床路径。“可操作”主要是指统一临床诊断与治疗标准，团队和患者依从性高；“可评估”是指方案有明确的评估措施和不同的路径，并根据使用情况进行修订；“可推广”是指临床方案在推广过程中重复性好，具有普遍适用性。这达到了前述要求的临床流程即是合格的院内标准，因此，笔者单位制订了《肝切除手术加速康复·院内指南》。见图1。
如前所述，提升ERAS方案的可操作性是一个厚积薄发的工作，尤其需要注意：(1)不能增加临床工作量，如额外的文书记录、多余的护理步骤，均可能导致ERAS流程失效。(2)有明确的流程表，团队各个成员需了解自己和他人的工作。(3)有明确的客观评价指标，如平均住院时间、术前等待时间、并发症发生率等。(4)有效的主观评价，如出院患者满意度，医护人员满意度等。
ERAS的核心推动力应该是以“患者为中心”和“问题为导向”，比如肝脏外科即从“缩短术前等待”和“统一围术期处理”两个问题入手改进ERAS流程。以统一围术期处理为例，术前禁食、清洁灌肠、鼻胃管放置、引流管拔除等操作涉及临床诸多专业学科，因此，需要多个学科耐心沟通、确定新标准。国外的ERAS指南通常推荐腹部手术不预防性放置腹腔引流管[11]。但在国内的医疗环境下这看似“做减法”的方案，操作起来却变成了“做加法”：外科医师对患者腹腔内情况不清楚，就不能笃定患者能在术后5d出院，观察和犹豫会增加额外住院时间；外科医师为了规避风险，会选择复查腹部超声或CT，则增加医疗费用；若患者术后发现腹腔包裹性积液，国外指南推荐行超声引导穿刺置管引流，但穿刺风险、治疗费用、尤其是患者术后的反复折腾会带来一系列复杂问题。
ERAS标准的制订，要坚持问题导向、目标管理。肝脏手术复杂多变，“是否放置引流管”并不是单一的外科问题，制订ERAS标准亦会促进外科团队与相关学科的交流合作。针对肝硬化或拟行中肝切除术等存在出血、胆汁漏高危因素的患者，ERAS团队以减少术后并发症为目标，需要影像科(精准肝内解剖)、营养科(术前营养评估)、超声科(术中断面划分)、麻醉科(合理镇痛及阿片类药物使用)、重症监护室(缩短ICU治疗时间)和病房护理(合理饮食及运动方案等)综合讨论，引流管基本可在出院前1d拔除。对于无高危因素患者，如肝左外叶切除术，ERAS团队以提高住院舒适度和缩短住院时间为目标，从手术方案(微创手术、皮内缝合)，麻醉方案(早期拔管、预防性镇痛等)，手术准备(不放尿管或回病房即拔除尿管)，术后观察(6h心电监护)，病房护理(早期进食、下床活动等)等方面多管齐下进行改进，即使放置引流管也不会影响住院时间。
ERAS实践的另一个常见薄弱环节是出院标准制订。国内外ERAS指南均推荐将“不需静脉输液、恢复经口进食、生理活动自理、口服药物止痛”作为出院评价指标[12]。对于术后可能延迟出院的患者，应提前做好出院规划，以控制症状、改善生命质量为目标，核心任务是症状管理。ERAS的每个环节均为多学科协作，出院规划也是如此。外科医师指挥团队运作，病房护士(教育及解释)、呼吸科(咳嗽或胸闷)、心内科(高血压病或心悸)、中西医结合科(腹胀或腹部不适)及康复科(康复指导)及时协助，针对患者所有症状都应提前准备相应治疗方案并辅以心理疏导，提高患者住院舒适度并促进机体快速康复，最后由外科医师统筹制订出院及院外康复计划，把控治疗的出口环节。
作为主体实施者，ERAS方案最常遇到的仍为医护依从性的问题。(1)ERAS方案早期实施阶段应加强对团队成员的专业训练，尤其是作为医护团队的核心，外科医师要坚持应用并总结经验。(2)笔者单位的单中心经验和多中心研究都强调术后并发症与ERAS依从性呈负相关，手术医师应主动分析并降低术后并发症发生率，避免因术后不良事件影响践行ERAS的信心。(3)团队熟悉ERAS目标管理，如常规手术定期统计术前、术后住院时间，遇到突发事件坚持及时沟通、多学科协作，计划与沟通是成功践行ERAS的基础。(4)充分考虑患者家庭参与和患者教育，如术前合并高血压病的患者在候床期间对血压进行充分控制，入院加速康复教育也能让患者接受术后住院时间为3～5d的新理念。
3不可切除晚期肝癌应推动以延长生存时间为核心的多学科综合治疗
传统肝脏外科强调手术是肝癌唯一的根治手段，但近年用于肝癌治疗的新药物、新技术如雨后春笋涌现，尤其是肝癌的放射治疗有了新的突破。对于首次诊断为不可切除的肝癌患者，外科医师也应为患者争取最佳的生存获益。故开设肝癌多学科联合门诊(含肝脏外科、肝脏介入科、影像科、超声科、腹部肿瘤科、放疗科等)有望促进各亚专业的交叉碰撞，加速推动中晚期肝癌放疗、靶向及免疫药物综合治疗的发展，为中晚期肝癌患者赢得更多生存机会。
传统的放疗设备不够精准，除了杀死肿瘤还可能影响正常肝组织，导致放射相关性肝炎，因此此前不推荐对肝肿瘤进行放疗。但随着技术的进步，三维适形放疗、立体定向放射治疗(stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT)设备的普及使得放疗成为肝癌治疗的重要手段。年亚太地区原发性肝癌专家会议(APPLE)发布了肝癌放疗专家共识指南[13]。国内专家也在年制订了《年原发性肝癌放疗共识》[14]。年第1版美国国立综合癌症网络(NCCN)肝癌指南已把外照射放疗推荐用于对于不可切除和发生全身转移的肝癌患者[15]。此外，SBRT可作为RFA的补充，尤其是不宜行RFA治疗的直径≤3cm的肝癌。如一二级血管分支附近的“热沉积”效应会导致肿瘤消融不完全，右肝膈面的肿瘤通常缺乏经皮穿刺路径或需要经胸腔穿刺，上述类型的肝癌均能体现SBRT的治疗优势[16-17]。SBRT的应用上限为肝内肿瘤数目≤3个且最大直径≤5cm；对于邻近胃肠道的肝癌，应注意SBRT发生胃肠道损伤的风险较高。
TACE是不可手术切除中晚期肝癌的一线治疗方法。在传统TACE(碘油+化疗药物+栓塞剂)基础上，又出现了载药微球TACE、放射性微球TACE等多种新技术[18-19]。新型TACE在延长患者生存时间方面较传统TACE更有优势，在行多次TACE治疗后疾病进展的患者，使用载药微球TACE仍可控制肿瘤进展[20]。近年更有TACE联合索拉非尼、TACE联合仑伐替尼使肝癌降期，转化为可切除肿瘤并成功行根治性手术的病例报道[21-22]。
近几年，肝癌的靶向治疗与免疫治疗均有新药获批。肝癌一线靶向治疗药物仑伐替尼与索拉非尼进行“头对头”比较的国际多中心Ⅲ期临床试验报道结果显示：仑伐替尼中位总生存时间不劣于索拉非尼(13.6个月比12.3个月)，而客观缓解率(24.1%比9.2%)和无进展生存时间(7.4个月比3.7个月)都显著优于索拉非尼[23]。年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)年会报道了该试验例中国患者的亚组分析结果：中国人群中位生存时间延长了4.8个月(15.0个月比10.2个月)，提示仑伐替尼治疗肝癌合并HBV感染的患者可能得到更多生存获益[24]。肿瘤免疫治疗有望将处于免疫豁免状态的“冷肿瘤”转化成更敏感的“热肿瘤”，是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴理念。在肝癌领域，CheckMate-研究报道程序性细胞死亡蛋白-1(programmeddeath-1，PD-1)抗体Opdivo［纳武单克隆抗体(以下简称单抗)］用于肝癌二线治疗的客观缓解率为20%[25]。KEYNOTE-研究报道Keytruda(帕博利珠单抗)的二期临床研究有效率为17%[26]。但暂未有直接的临床证据支持肝癌一线使用PD-1/PD-L1。综上，肝癌一线靶向治疗药物有索拉非尼和仑伐替尼，二线靶向治疗药物有瑞戈非尼和卡博替尼，免疫治疗有PD-1抗体Nivolumab(纳武单抗)和Pembrolizumab(帕博利珠单抗)、PD-L1抗体Atezolizumab(阿特朱单抗)，上述药物为肝癌的多药联合治疗提供了广阔的前景。近年国际上相继开展了针对肝癌的联合治疗前瞻性临床试验，其中原本用于阿特朱单抗联合用药安全性评估的Ⅰb期临床试验研究结果显示：阿特朱单抗联合贝伐珠单抗对晚期肝癌取得了65%(15/23)的肿瘤控制率，故开设了阿特朱单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼的“头对头”Ⅲ期临床试验IMbrave[27-28]。肝癌的免疫联合治疗，以及尚未见报道的切除+辅助化疗、放疗+切除+靶向治疗或放疗+免疫治疗等综合治疗方案，均有可能改变中晚期肝癌患者的治疗结局。
4结语
通过强制接种乙型病毒性肝炎疫苗形成的传播阻断，我国未来一代有望走出肝癌的阴云，但基于我国病毒性肝炎基数的新发肝癌患者仍是一个庞大的群体，中晚期肝癌患者的预后仍然较差。从肝癌全程管理角度，肝癌的多学科诊断与治疗可为中晚期肝癌治疗开拓更多方案组合。EARS理念可让“手术不再痛苦”，肝脏外科医师也应促进肝癌手术与综合治疗的衔接，最终切实提高肝癌患者的5年生存率。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献参考文献略
本文引用格式曾勇,廖明恒.从加速康复与多学科协作探讨肝癌的全程管理［J］.中华消化外科杂志,,18(4):-.DOI:10./cma.j.issn.-..04..
ZengYong,LiaoMingheng.Managementofhepatocellularcarcinomafromtheaspectofenhancedrecoveryandmultidisciplinarysupport［J］.ChinJDigSurg,,18(4):-.DOI:10./cma.j.issn.-..04..
(收稿日期：-03-06)
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