拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦以及阿德福韦酯经治耐药或应答欠佳患者可换用TDF抗病毒治疗。
一项纳入例对使用2种或2种以上拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯治疗但疗效欠佳CHB患者的研究显示，转换至TDF单药治疗，第12、24、48和72周时，分别有57.4%、69.6%、74.8%和86.1%的患者发生病毒学应答。
尽管有研究认为拉米夫定和(或)阿德福韦酯耐药不影响TDF的疗效，但在单独纳入ADV应答不住或耐药CHB患者的研究中，阿德福韦酯耐药为TDF不易获得病毒学应答的独立预测因素，因而这类人群TDF不宜作为首选。
一项研究纳入92例对原来核苷类药物原发无应答、部分应答或发生病毒学突破的CHB患者，58%存在单药耐药或多重耐药的证据，转换至ETV(10mg/d)+TDF联台冶疗，48周和96周时的病毒学应答率分别为76%和85%，没有观察到治疗诱发的ETV或TDF耐药。临床一般根据病毒变异结果选择单药TDF或与恩替卡韦联合方案。
TDF可用于母婴阻断和孕期乙肝肝炎活动的治疗
TDF在药物妊娠分类中属于B级，即在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究)，未见到对胎儿的影响，或者在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实也没有对其后6个月危害性的证据。
在大鼠和家免中进行的生殖毒性研究显示，在人的14和19倍剂量下，没有证据表明因为TDF造成生育能力损伤或对胎仔有伤害。然而，由于没有在妊娠妇女中进行过充分及良好对照的研究，已发表的少量研究对娩出胎儿的观察时间也不够长。
出于动物生殖研究并不是总能预测人的反应的考虑，厂家给出的说明书上建议妊娠期间不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯，除非十分需要。但基于TDF在HIV感染人群中的使用经验和B级抗病毒药选择有限的前提，乙肝诊治指南建议可在充分知情同意前提下用于妊娠期HBV感染炎症活动患者的抗病毒治疗和妊娠中晚期HBV感染母婴垂直传播阻断，目前不建议服用TDF期间哺乳，但存在争议，可在不违背伦理的前提下积累数据，将来给出明确意见。
TDF的肾脏毒性问题
约70%-80%的替诺福韦以原型通过肾小球滤过，最后经肾脏近曲小管主动分泌后通过尿液排出体内，主要因此导致了一定比例和一定程度的肾脏损害。但替诺福韦对肾脏的毒性小于阿德福韦酯，国外治疗8年的研究者，各项肾脏不良事件发生率均≤22%，这可能与替诺福韦对DNA聚合酶γ(参与肾损伤发生的机制之一)抑制作用比其他核苷酸类逆转录酶抑制剂弱有关。
在临床使用TDF的过程中，应注意肾功能尤其是肾小管功能的检测。阿德福韦酯和替诺福韦的肾毒性主要是对肾小管的损害，肾小管的损害使从肾小球滤出的些有用的物质、本来应在肾小管再吸收却没有吸收，而从尿排出。
因而与常规的肾功能检查不同：此时血肌酐不定升高，血尿酸不升高反而降低，血磷也应该降低，但受食物和代谢的影响不一定降低，可能最能反映肾小管毒性的方法是收集24小时尿液，检查β2微球蛋白排出有没有增加。
慢性肾脏病患者如病情需要必须选择TDF抗病毒治疗，应根据肾功能状况及透析情况调整给药间隔。
TDF同样需要长期服用
尽管拥有迄今最强的抗病毒活性，但TDF抗HBV的机制与其他核苷(酸)类似物没有本质区别，因而对导致HBV不能被彻底清除的复制模扳cccDNA没有作用，更强的降低乙肝表面抗原作用需要更多人群观察。
目前TDF也只是能够在坚持服用的前提下，较其他药物更大限度地抑制HBV复制和使这种局面维持更长时间。对处于免疫耐受期的HBV感染者.TDF同样无效，因此单纯依赖包括TDF在内的核苷(酸)类似物彻底治愈乙肝并不现实。
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