摘要
针对我国最常见不可逆致盲眼病—原发性闭角型青光眼(以下简称闭青)的高患病率和高致盲率的问题，项目组从发病机制和早期诊断及治疗技术入手，系统地研究了我国闭青患者的房角解剖结构，发现了我国闭青的发病机制，建立了新的机制分类；对亚洲8个国家和地区的闭青患者和正常人群进行了分子遗传学研究，首次发现与闭青发生相关的4个相关基因；研发了闭青筛查的关键设备和筛查技术；揭示了急性闭角型青光眼损伤的新分子机制，创立了急性闭角型青光眼的干预流程；首先提出闭青循序性治疗模式，改良了手术技术，构建适合中国人的慢性闭角型青光眼处理流程，提高了治疗效果。由此，全面提升了闭青的科学认知水平和临床诊治水平，本项目完成了我国闭青防治技术从技术跟踪到技术引领的跨越。
关键词：原发性闭角型青光眼；发病机制；筛查；诊断；治疗
原发性闭角型青光眼(以下简称闭青)是一组由于眼内房水流出通道———房角慢性或急性关闭导致的眼压慢性或急性升高继而导致视功能损害直至盲目的疾病。由于人种的差异，闭青是我国乃至亚洲地区最常见的不可逆性致盲眼病，我国目前40岁以上人群闭青患者达万。以往由于对闭青发病机制认识不清，缺乏可行的早期干预方法及有效的治疗手段，其致盲率高达37.5%～75.0%。闭青已成为我国视觉健康领域最严重的公共卫生问题之一。
长期以来，由于对闭青发病机制了解不清，缺乏适宜筛查技术及设备，导致闭青早期的检出率低；手术合并症高，中晚期患者治疗效果差，结果致盲率居高不下。
针对上述问题，本项目历经20年，从回答和解决关键科学问题和技术问题入手，在阐明发病机制的基础上建立了基于机制的分类体系，并基于新理论、新分类和新研发的技术创建了新的闭青防治体系并进行临床应用。
1研究内容
1.1首次解决了闭青防治的关键科学理论问题，将闭青诊断分类从症状学分类提升到房角关闭机制分类
1.1.1在国内外首次发现闭青患者房角关闭机制呈多样性并提出了以房角关闭机制为依据的分类体系
年，项目组在国内外首次发现:闭青患者房角关闭与虹膜根部附着点靠前和(或)睫状体前位和(或)周边虹膜肥厚等因素相关，我国闭青的发病机制不同于西方人，房角关闭机制除瞳孔阻滞机制外，尚存在非瞳孔阻滞因素，且大多数病例往往是两种机制或多种机制共同存在。根据这一发现提出了我国闭青房角关闭机制呈多样性及多种机制共存的理论，建立了依据房角关闭机制的新的分类。本项目组提出的分类体系首次将传统依据症状学的分类提升到了发病机制的分类。根据此理论和分类体系，项目组医院医院眼科应用的防治技术流程。
1.1.2首次发现和闭青相关的，眼解剖结构相关基因
在以上工作基础上，项目组在亚洲地区组织了8个国家的眼科学者对名闭青患者和名健康对照者进行了分子遗传学研究，在国内外首次发现与闭青发生相关的3个易感基因位点和4个相关基因，它们可能通过影响虹膜、睫状体等的发育、调控并最终导致闭青，该发现为闭青发病机制提供了新的分子遗传学理论支持，文章发表于NatureGenetics杂志。
1.2国内外首次研发出适于闭青诊断及筛查的关键设备及技术
1.2.1国内外首先研发出适于闭青诊断及筛查的全景成像的眼科专用高频超声生物显微镜
项目组研发出具有自主知识产权的全景超声生物显微镜(UBM)，获得发明专利2项，实用新型专利3项。在国内外首次实现了活体人眼眼前段横断面图像的实时动态捕获并生产出具有此特点的新一代眼科专用高频超声生物显微镜，同时还设计了“便携高频超声设备”，即满足了基层的闭青筛查的需要。
1.2.2创立了利用高频超声对高危狭窄房角和闭青房角结构进行全景成像和评价的筛查技术，提高了筛查效率
本项目组对传统的暗室激发试验进行改良，应用便携高频超声建立了闭青筛查技术。改良后的UBM联合暗室俯卧实验将筛查敏感性由31.8%提高到68.2%，特异性提高到%。
1.3国内外首次揭示了急性闭角型青光眼损伤的新分子机制，创立了急性闭角型青光眼的干预流程
本项目通过研究发现急性眼压升高可以激活视网膜神经节细胞层中PI3K/Akt和JAK/Stat3信号转导通路，这两条通路的激活对视网膜神经节细胞具有保护作用，同时激活的视网膜中巨噬细胞，对视网膜神经节细胞有损伤作用。在急性高眼压造成的病理损害过程中有缺血再灌注机制，免疫因素参与急性眼压升高引起的神经元原发和继发损伤。在此基础上，在国内首先设计了急性闭角型青光眼治疗路径。同时针对该路径设计出一种可定量控制房水流出量的前房穿刺针，提高了该术式的安全性，避免了手术合并症。闭青急性发作治疗路径在我国示范地区推广后致盲率下降70%。
1.4在国内首先提出闭青循序性治疗模式，改良了手术技术，构建适合中国人的慢性闭角型青光眼处理流程，提高了治疗效果
1.4.1闭青治疗技术体系的建立与应用推广
小梁切除手术指征过于宽泛是我国闭青传统治疗模式中存在的主要问题，小梁切除手术带来的术后合并症，不但进一步增加了医疗费用，并且成为医源性盲目的原因。近几年，项目组研究发现激光周边虹膜切除术、药物治疗可能成为闭青单独或联合治疗的手段。激光、药物、手术为改变上述模式提供了新的可能。通过系统评价筛选，首次提出“激光－药物－手术”循序渐进性的治疗模式。通过临床推广应用评价后，小梁切除手术率从80%降低到14%，大大减少手术相关合并症，改善了患者的生活质量。
1.4.2晚期闭青治疗技术体系的建立与应用推广
小梁切除术是晚期闭青药物治疗失控后的主要治疗手段。针对慢闭手术最常见的合并症———滤过过强和恶性青光眼，本项目组率先引进国外可拆除缝线技术，并对可调节缝线技术进行了改良，使其更适合于闭青小梁切除术，手术合并症低于国外。改良后的可拆除缝线技术在全国推广评价后，被超过50%的青光眼医生采用，手术合并症减少了50%。Meta分析结果表明，该方法大大提高了手术成功率。
2研究项目的推广
本项目建立的新技术被列入卫生部“十年百项”推广项目，在河北、山东等22个省市进行推广，覆盖人群1.3亿，超过万闭青患者受益。本项目研究共发表相关论文80篇，其中SCI论文32篇，发表在影响因子达35.分的NatureGenetics杂志上，单篇文章最高引用频次次，总引用次，他引次，主编相关著作6部。研究成果已经被世界青光眼联合会共识，美国青光眼临床指南、中国青光眼专家共识所引用，并用于指导闭青临床诊疗工作。通过发表论文、撰写书籍、全国学术会议、学习班与专题讲座形式推动了闭青检查技术在全国的推广普及。相关研究成果获中华医学科技一等奖。
3该项目的研究及推广意义
闭青发病机制理论和新分类体系的建立，以及针对机制的治疗模式和技术的应用使我国闭青防治水平从沿用国外技术上升到了技术引领，推动了我国眼科水平的提升，增加了我国在国际眼科领域的影响力。
本项目组研发的全景超声生物显微镜，满足了我国闭青筛查和诊断的需要，迅速替代了国外产品，已装备家医院，占国内市场份额的85%。这一设备和依托技术的推广应用，一方面推动了眼科诊断技术的提升，同时也带动了我国眼科高频超声企业的发展，产品已销往十余个国家，使我国眼用高频超声行业跻身国际先进行列。
完成的3个大型眼病研究，为我国培养了38名眼科公共卫生人才，提供了我国不同时期不同地区闭青横断面的患病率和纵向的发病率及危险因素等数据，这些数据为世界卫生组织、国际防盲组织、我国防盲政策的制定提供了重要数据，闭青的防治已被纳入WHO和我国十二五防盲规划。
建立的闭青筛查和诊断新技术，使闭青筛查敏感性由31.8%提高到68.2%；在示范区推广5年后，早期闭青干预贻误率下降40%，小梁手术率由80%下降到14%，术后合并症减少了50%，示范区致盲率降低至4.0%～11.6%，减轻了闭青造成的社会负担。
本文获得年度国家科学技术进步二等奖
专家介绍王怀洲
眼科学博士，医院眼科副主任医师，眼科中心办公室副主任。
中华医学会眼科学分会视觉生理学组委员，中国医师协会眼科医师分会青光眼专业委员会委员兼秘书，中国医学装备协会眼科专业委员会委员，北京医学会眼科分会青年委员。
长期跟随王宁利教授从事临床及科研工作。在青光眼、白内障及高度近视眼的诊断与治疗方面，具有丰富的临床经验和娴熟的手术技巧，在全国率先开展了真空小梁成形术（PNT）、小梁网消融术(Trabectome)、express青光眼引流钉植入术和schlemm管成形术（canaloplasty）以及导管引导下的度小梁切开术等术式。
专家介绍王宁利
教授，博士生导师。医院院长、党委副书记兼北京市眼科研究所所长。首都医科大学北京眼科学院院长，北京同仁眼科中心主任，中华医学会眼科分会主任委员。
年获得亚太眼科学会ArthurLim奖，并被大会评为中国及亚太眼科临床、教学及研究中做出优秀榜样作用的卓越的领导者和教育家。年获得第四届北京市留学人员创新创业特别贡献奖。年入选“北京学者”。年荣获全国优秀科技工作者，荣获周光召基金会临床医师奖，被评为国际眼科学院院士，被美国《眼科医生》杂志评为全球最具影响力位眼科医师。年荣获全国先进工作者荣誉称号。年入选“北京市高层次创新创业人才计划杰出人才”。
来源：《首都医科大学学报》
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