肝癌临床实践中，很多患者确诊时已无手术机会，无法根治性治疗。系统治疗能够延长患者的生存时间，全程管理的观念已经深入人心，尤其是靶向药物出现后，规避了传统化疗药物不良反应较重的缺陷，系统治疗已成为肝癌全程管理不可或缺的一部分。本次分享一例无手术机会的肝癌患者，通过经导管动脉栓塞化疗（TACE）联合一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼，病情得到有效控制，生活质量也得以提高。
病例介绍杨玉丹主治医师，肿瘤学博士医院肿瘤科主治医师华中科技大学同济医学院肿瘤学博士河南省抗癌协会肿瘤防治科普专委会委员河南省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会委员河南省呼吸与危重症学会肺癌分会青年委员中国抗癌协会会员
基本信息及入院情况
患者男性，53岁。年10月主因“进食后上腹部胀痛，进食量减少9月余”入住我院。患者入院前9月余无明显诱因出现进食后上腹部胀痛，伴早饱、嗳气，进食量减少，腹泻1~2次/天，无粘液脓血便、黑便，无发热、黄疸、恶心、呕吐。自发病以来体重未见明显减轻。否认肝炎病史。
入院查体：全身皮肤粘膜无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，无肝掌、蜘蛛痣。腹平，未见腹壁静脉曲张，腹软，无压痛、反跳痛，肝肋缘下未及，肋缘下2cm处可触及脾脏，Murphy征阴性，移动性浊音阴性。
化验检查乙肝表面抗原HBsAg+，乙肝e抗原HBeAg+，乙肝核心抗体HBcAb+（大三阳）；乙肝病毒HBV-DNA2.27×IU/ml；肿瘤标志物：AFP11.02ng/ml；凝血酶原时间：12.1秒；血清白蛋白：34.6g/L；总胆红素：18.5μmol/L；谷草转氨酶：25U/L，谷丙转氨酶：35U/L。胸腹部增强CT示肝左叶占位，考虑肝细胞癌，并动静脉瘘，门脉栓子形成；肝硬化、脾大；肝脏多发囊肿；脾脏片状低密度影，建议复查（图1）。行肝脏穿刺活检明确病理诊断。病理显示：肝细胞癌。入院诊断：1.原发性肝细胞癌Ⅲa期，肝功能childA，PS评分1分；2.乙型病毒性肝炎；3.肝脏多发囊肿；4.脾脏囊肿?
图1.CT（年10月20日）示肝左叶占位，门静脉栓子
Ⅲa期肝癌——TACE联合索拉非尼
年10月21日起给予患者索拉非尼0.40gbid口服靶向治疗，同时给予恩替卡韦0.5mgqd抗乙肝病毒治疗。10天后局部行TACE术（DSA下腹腔干造影并超选择性肝动脉造影并吡柔比星化疗药物栓塞术）。治疗3个月后（年1月21日）患者出现腹胀，1月23日腹部CT可见腹腔积液（图2）。腹部B超示：腹腔积液（深约67mm）。行腹腔置管引流并腹腔局部注药控制腹水（血性腹水）。继续口服索拉非尼治疗。
图2.腹部CT（年1月23日）可见腹腔积液
索拉非尼治疗进展更换瑞戈非尼治疗
年3月5日复查CT提示盆腹腔积液较前明显增多，病情明显进展（图3a）。于年3月7日起给予瑞戈非尼mgqd口服治疗，无明显不适反应，服药3天后出现口鼻干、轻微腹泻，对症支持治疗后症状缓解，后坚持规律服药。分别于年4月18日（图3b）、年7月1日（图3c）、年9月17日（图3d）复查CT盆腹水明显减少，病情较前好转。换用瑞戈非尼治疗后AFP水平明显下降并维持稳定（图4）。
图3a图3b
图3c图3d
图3.CT显示腹腔积液变化情况
图4.患者AFP变化曲线
病例点评高明博士，主任医师，副教授，硕士生导师医院肿瘤科主任医师世界中联老年医学专业委员会常务理事河南省精准诊断与治疗委员会副主委中国医药教育协会肝肠疾病委员会委员中国热疗专业委员会常委河南省肿瘤热疗专业委员会副主委河南省医师协会肿瘤医师分会青委会副主委河南省肿瘤药物临床研究专委会副主委河南省老年医学会肿瘤专业委员会常委获得省级科技成果二等奖一项，厅级科研成果一等奖两项，在国内外期刊发表论文40余篇，其中SCI收录9篇，中华系列3篇，著书两部。目前主持：省科技厅重点攻关项目、省卫健委省部共建、高校重点科研项目各一项。
专家点评
我国肝癌发病率和死亡率较高，且常合并肝炎。本例患者虽然否认肝炎病史，但化验检查证实其为乙肝大三阳。初诊时合并门静脉癌栓，临床分期Ⅲa期，根据《原发性肝癌诊疗规范》可采取TACE、索拉非尼或化疗、手术、放疗等综合诊疗措施。本例患者在恩替卡韦抗乙肝病毒治疗的基础上给予索拉非尼控制全身，同时局部行TACE术减轻局部肿瘤负荷。首次出现腹腔积液时局部对症处理，并继续一线治疗，尽量延长一线靶向治疗时间，直至腹腔积液又一次明显增加证实为疾病进展。
索拉非尼治疗进展后，肝癌二线治疗一度无标准可依，年RESORCE研究的成功打破了这一僵局。这项国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究结果显示，对能耐受索拉非尼治疗且治疗后进展、肝功能Child-PughA级肝癌患者，主要终点总生存期（OS）瑞戈非尼组为10.6个月，较对照组延长2.8个月，死亡风险显著降低37%[1]。中国贡献的例患者（包括大陆及台湾地区），亚组分析数据与总体数据一致。相较于其他肝癌二线药物研究，瑞戈非尼死亡风险降低更为显著[2]。年瑞戈非尼获批晚期肝癌二线治疗适应症，得到NCCN指南[3]、CSCO指南[4]最高级别的Ⅰ级推荐。后续探索性分析显示，索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗患者中位OS可达26个月[5]。
瑞戈非尼的作用靶点广泛，可作用于VEGFR1~3、PDGFR、FGFR1~2、TIE2等具有抗血管生成作用，作用于KIT、RAF-1、RET具有抗肿瘤细胞增殖作用，作用于PDGFR具有抗肿瘤转移作用，减少M2型巨噬细胞浸润具有抗免疫抑制作用。总之靶点更广泛、机制更多样可以更有效地控制肿瘤。
本例患者在索拉非尼治疗进展后及时更换瑞戈非尼，AFP明显下降，腹水得到良好控制，有效控制病情并提高患者生活质量，换药后半年随访病情稳定，为患者带来了生存获益。随着肝癌靶向药物使用经验的积累，将会使肝癌全程管理更加完善，肝癌患者的生存期和预后会有更大提高。
参考文献[1]BruixJ,QinSK,MerleP,etal.Regorafenibforpatientswithhepatocellularcarcinomawhoprogressedonsorafenibtreatment(RESORCE):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,,():56-66.
[2]LlovetJM,MontalR,SiaD,etal.Moleculartherapiesandprecisionmedicineforhepatocellularcarcinoma[J].NatRevClinOncol,15(10):-.
[3]肝胆肿瘤NCCN指南（.V3）.
[4]中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（）.
[5]FinnRS,MerleP,GranitoA,etal.Out
